Annex 1 og kontamineringskontrolstrategier - Innovative Teknologier til Hurtigere og Lettere Procesovervågning

Revisionen af Annex 1 afspejler nye indsigter og forventninger i forbindelse med fremstillingen af sterile produkter. Den præciserer, hvordan producenter kan drage fordel af innovative værktøjer - såsom realtidsovervågning og rapid metoder - til at styrke procesforståelsen for bedre at identificere risici og understøtte patientsikkerheden.

Annex 1 blev revideret for at afspejle ændringer i regulerings- og produktionsmiljøer samt behovet for bedre at styre processer, udstyr, faciliteter og produktionsaktiviteter i overensstemmelse med Quality Risk Management (QRM). De nye retningslinjer tager højde for fremskridt inden for teknologier og dækker renrum, udstyr og forsyningsdesign samt implementeringen af nye Rapid Microbiological Methods (RMM'er).

Selvom begrebet QRM ikke er nyt i den farmaceutiske industri, beskriver Annex 1 den proaktive anvendelse af QRM på fremstillingen af sterile produkter for at sikre, at mikrobiel, partikel- og endotoksin/pyrogen forurening forhindres i det endelige produkt. Annex 1 giver generel vejledning til "design og kontrol af faciliteter, udstyr, systemer og procedurer, der anvendes til fremstilling af alle sterile produkter" og skal ledsages af en kontamineringskontrolstrategi (CCS) for at vurdere effektiviteten af alle kontrol- og overvågningsforanstaltninger, der anvendes for at sikre produktets kvalitet og sikkerhed. Ifølge Annex 1 inkluderer kontamineringskontrol "en række sammenkoblede begivenheder og foranstaltninger. Disse vurderes, styres og overvåges typisk individuelt, men deres samlede effektivitet bør betragtes samlet.”

Annex 1 - Hvad er nogle af de vigtige områder at overveje i en kontamineringskontrolstrategi?

Ifølge Annex 1 kræver udviklingen af CCS detaljeret teknisk og procesmæssig viden og "bør overveje alle aspekter af kontamineringskontrol med løbende og periodisk gennemgang, der resulterer i opdateringer inden for det farmaceutiske kvalitetssystem, som det er passende.” Vejledningen indeholder forskellige elementer, der skal overvejes i din CCS. Nøgleområder inkluderer:

• Personale
• Faciliteter
• Forsyningsanlæg
• Udstyr
• Processer
• Materialer

Listen ovenfor er ikke udtømmende, men den inkluderer vigtige kilder til kontaminering og fremhæver områder, hvor der er mulighed for at introducere teknologier til lettere procesovervågning. I praksis opererer elementerne ikke isoleret, hvilket betyder, at der ofte er overlapning mellem disse elementer, og proceskontrol fungerer som forbindelsen.

Rapid bioburden, endotoksin, TOC og ledningsevne testning

Hvordan opnår man hurtigere, lettere procesovervågning?

Her er fire teknologier, der muliggør tidsbesparelse, compliance og risikomindskning:

Rapid Microbiological Methods (RMM'er)

Traditionelle metoder til mikrobiologisk testning som bioburden og sterilitet tager dage, potentielt uger, at få resultaterne på. Disse tests kan ikke kun forsinke produktionen, men de mangler også evnen til at give realtidsinformation, der driver kontinuerlig beslutningstagning. For at fremskynde disse tests bør virksomheder overveje at implementere RMM'er, der muliggør handlingsrettede resultater og kan bruges til overvågning af hele faciliteten og produktionsprocessen. Annex 1 siger :

producenternes vedtagelse af egnede alternative overvågningssystemer såsom rapid metoder bør overvejes for at fremskynde påvisningen af mikrobiologiske forureningsproblemer og reducere risikoen for produktet.

Især bør virksomheder overveje RMM’er, hvor resultaterne af bioburde kan korrelere tilbage til tællinger på plader, ellers kan de opnåede oplysninger eller data måske ikke anvendes.

At-line evaluering af endotoksin

Ligesom bioburden er bakteriel endotoksinforurening højrisiko på ethvert produktionssted og bør overvåges så tæt som muligt. Dog har compendial tests for endotoksin kontaminering ikke set meget innovation i 40 år, og traditionelle metoder er tilbøjelige til fejl. Nu, med fremskridt inden for centripetal microfluidic teknologi, opstilles BET-tests hurtigt og nemt, og giver hurtige resultater sammenlignet med traditionelle metoder. Dette fremskynder opdagelsen af mikrobiologisk forurening og reducerer risikoen på mange af de områder, der diskuteres i Annex 1 (personale, faciliteter, forsyningsanlæg, udstyr, rengøringsvalidering, processer, materialer osv.).

Nu mere end nogensinde er nye teknologier bredt accepterede i stedet for traditionelle metoder, især når de tilbyder compendial tests, der er hurtigere og nemmere at udføre. Dette gælder for BET og implementering af centripetal microfluidic til mere hurtig, enkel og overensstemmende testning. Enhver, der er bekendt med traditionelle BET-metoder, er godt klar over, hvor tidskrævende 96-brønds plade og gel-clot prøver er. Disse metoder kræver højt uddannede analytikere for at udføre dem og er tilbøjelige til fejl, selv for de mest kvalificerede teknikere.

At-line endotoksin testning er ekstremt værdifuld for rengøringsvalidering, procesovervågning eller testning i realtid, men for disse anvendelser er det afgørende at have et testningssystem, der er nemt at bruge og kræver minimal træning af analysatoren. Ved at implementere microfluidic med Sievers Eclipse BET Platform kræver compendial tests mindre træning af analysatoren, opsætningstid og tid til resultater. Dette giver virksomheder mulighed for at bruge højt kvalificerede analytikere til andre aktiviteter, som de måske kan optimere, eller hvor de kan tilføre større værdi. Ved at forenkle endotoksin testning med innovativ centripetal microfluidic teknologi kan tests nemt udføres som en del af CCS. Sievers Eclipse giver compendial endotoksinprøver, der ikke kræver højt uddannede mikrobiologer og kræver markant færre pipetteringstrin, hvilket giver virksomheder mulighed for at få resultater hurtigere og lettere.

Microfluidic teknologier bidrager også til bæredygtighedsmål. Med centripetal microfluidic i Sievers Eclipse reduceres LAL-brug med 90% i forhold til traditionelle 96-brønds plade og gel-clot tests. Virksomheder, der ønsker at implementere teknologier, der understøtter deres CCS- og bæredygtighedsmål, bør overveje centripetal microfluidic til hurtigere, lettere endotoksin testning, der er compendial og bevarer ressourcer.

Real-time release testing (RTRT) og kontinuerlig overvågning af dit vandanlæg

Annex 1 foreskriver, at WFI (water for injection) anlæg: 

bør omfatte kontinuerlige overvågningssystemer såsom TOC og ledningsevne, da disse muligvis giver en bedre indikation af den samlede system performance end diskret prøvetagning

Overordnet set vil kontinuerlig overvågning give et bedre mål for det niveau af potentiel kontaminering, som et vandanlæg kan være under. Implementering af teknologier som real tids testning af TOC og ledningsevne, at-line evaluering af endotoksin med microfluidic teknologi (se tidligere afsnit) eller bioburden med hurtige mikrobiologiske metoder (se tidligere afsnit) vil være afgørende for at opdage kontaminering, inden vandet kommer ind i upstream produktionsprocesser. Disse overvågningsmetoder reducerer i sidste ende tiden til resultater og optimerer den samlede oppetid for produktionen.

Kontinuerlig overvågning af rengøringsvalidering

Prøver til rengøringsvalidering testes ofte for at sikre, at der ikke er nogen resterende kontaminering på udstyr, der bruges i produktionsprocessen. TOC og ledningsevne giver en omfattende oversigt over kemisk kontaminering fra produktbæring, men virksomheder analyserer ofte stadig rengøringsvalideringsprøver i laboratoriet, hvilket forsinkelse udstyrsfrigivelse tilbage til produktionen. Laboratorieanalyse af TOC og ledningsevne har også potentiale for at indføre menneskelige fejl, når prøver isoleres.

Online TOC og ledningsevne overvågning med Sievers M9 Analyzers til rengøringsvalidering muliggør realtidsresultater relateret til udstyrsrenhed og giver virksomheder mulighed for at frigive udstyr til produktionen med tillid, optimere oppetiden, fjerne forsinkelser på grund af QC-arbejdsgangen og i sidste ende reducere eventuelle menneskelige fejl, der kan være forbundet med at isolere prøver. Parret med online rengøringsvalidering ved hjælp af Sievers TOC og ledningsevne analyzere har producenter en omfattende forståelse af deres rengøringsprocesser og evnen til at træffe hurtige beslutninger for at maksimere udstyrsoppetid og produktion.